Sordità congenita di tipo neurosensoriale bilaterale profondo (test di screening per la ricerca della mutazione 35delG nel gene GJB2 (connessina 26) e principale delezione nel gene GJB6 (connessina 30). Le ipoacusie interessano circa il 4% della popolazione di età inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche. Oltre il 60% delle sordità è di origine genetica, la rimanente parte è dovuta a cause di natura ambientale (infezioni durante la gravidanza, traumi, farmaci, etc.) Delle sordità di origine genetica il 30% fanno parte di una condizione sindromica ad eredità mendeliana o mitocondriale (sindrome di Alport, Norie, Usher, Waardenburg, etc.) Il 70% delle sordità di origine genetica sono forme non sindromiche (la perdita di udito è l’unico sintomo presente). Sono caratterizzate da una elevata eterogeneità genetica, cioè dalla presenza di geni diversi in grado, una volta mutati di dare origine a quadri clinici del tutto sovrapponibili. Si conoscono forme recessive (circa 80% dei casi), dominanti (circa il 20%), X-linked (circa l’1%) e mitocondriali (circa l’1% dei casi). Allo stato attuale sono stati identificati 30 loci per le forme recessive, 39 loci per le forme dominanti e 6 loci per le forme legate al cromosoma X. Solo alcuni dei corrispondenti geni sono stati identificati (20 geni) e diversi tra questi appartengono ad alcune famiglie di geni codificanti per proteine coinvolte nei meccanismi della contrazione delle cellule ciliate.
Le sordità recessive, il locus DFNB1 e la mutazione 35delG. La maggior parte delle famiglie di origine caucasica in cui la sordità si trasmette come carattere autosomico recessivo sono associate al locus DFNB1 (circa l’80%, ma in Italia e Spagna si arriva anche al 90% dei casi) che si trova sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q11). Il gene coinvolto nel determinare la sordità codifica per la proteina connessina 26 (CX26) detta anche GJB2. Le connessine sono una famiglia di proteine presenti sulla membrana plasmatica che formano dei canali necessari per gli scambi e le comunicazioni tra le cellule. La ipoacusia presente in queste famiglie è di tipo neurosensoriale bilaterale profondo ed è presente alla nascita (congenita). Sono state descritte diverse mutazioni nel gene GJB2, ma nella maggior parte dei casi associati al locus DFNB1, si osserva una sola mutazione, chiamata 35delG, in grado di spiegare il 50% di tutte le sordità. Se dopo una accurata valutazione anamnestica si escludono i soggetti con deficit uditivo da cause iatrogene ed i casi in cui non vi è una chiara trasmissione ereditaria di tipo recessivo, la mutazione 35delG caratterizza più del 70% di tutti i casi di sordità. Non va dimenticato che il 40% dei casi sporadici è dovuto alla presenza di questa mutazione (Estivill et al.,1998). La frequenza della mutazione 35delG in Italia è elevata (1/35 individui) come anche in molte altre nazioni del bacino del mediterraneo (frequenze oscillanti tra 1/25 e 1/50) (Gasparini et al.,2000).
La diagnosi molecolare delle sordità genetiche e il test di screening sulla coppia in diagnosi prenatale. Ove richiesto espressamente, può essere effettuata la identificazione della mutazione 35delG come test di sreening sulla coppia per identificare lo stato di portatore (come previsto dalle stesse linee guida per l’inquadramento diagnostico delle ipoacusie genetiche-gruppo di lavoro SIGU). Il test effettuato dal nostro centro, ricerca le due principali mutazioni evidenziate nel gene GJB2 e la mutazione più frequente nel gene GJB6. In diagnosi prenatale il test sul feto è effettuato solo se presente lo stato di portatore su uno o entrambi i genitori; è importante sottolineare che: • se entrambi i genitori sono negativi al test per la mutazione 35delG questo non esclude che possano essere presenti altre mutazioni rare al medesimo locus (DFNB1 o gene GJB2) non evidenziabili con questo test o mutazioni in loci diversi responsabili di forme diverse di sordità non sindromica. • se un genitore è positivo al test per la mutazione 35delG e l’altro negativo al test per la stessa mutazione viene effettuato, se richiesto dalla coppia, un test ulteriore per la ricerca di altre mutazioni sul genitore non portatore • se entrambi i genitori sono positivi al test per la mutazione 35delG o altra mutazione al medesimo locus (entrambi portatori) il rischio di avere un figlio affetto da sordità neurosensoriale bilaterale profondo congenito è pari al 25% (cioè ad una probabilità su 4). In questo caso la coppia può fare ricorso alla diagnosi prenatale per la diagnosi di malattia nel feto.
